В 1471 году каргопольцы участвуют на стороне Новгорода в битве с Москвой при реке Шелони. Иван III в 1478 году окончательно сломил сопротивление вольнолюбивой боярской республики и взял во владение все северные земли. Ширится, растет, крепнет Москва; в 1497 году Иван III повелел нанести на первую русскую карту подвластные ему Псков и Новгород, Вологду и Владимир, Москву и Рязань, Казань и Черемису, Вятку, Устюг, Двину и Каргополье.

Земля Каргопольская на карте этой обширна: от истоков Свиди, вдоль озера Лаче и реки Онеги до самого Белого моря тянется она широкой полосой. По завещанию Ивана III „Онего и Каргополье и все Поонежье" переходит к старшему из его сыновей, Василию, отцу Грозного. В 1536 году от имени малолетнего Ивана IV людям Онежской земли дается Уставная грамота, определившая взаимоотношения населения и властей. Отныне приезжим купцам запрещалось покупать соль на варницах уезда, но лишь в городе у торговавших ею каргопольцев. Соль же была тогда в большой цене, и развозили ее отсюда в разные концы Московского государства. С той поры Каргополь становится крупнейшим на Руси центром соляной торговли, доходы от которой были основой благосостояния города.

Три года спустя дается Каргопольскому уезду грамота, предоставившая права на местное самоуправление.

Учитывая экономическое значение Каргополя, Иван Грозный записывает его в 1565 году в число „опричных", то есть царских, городов. В ту пору город на Онеге становится административным, торговым и культурным центром края. Побывав здесь во второй половине XVI столетия, немец-опричник Штаден поразился размерам его посада, на котором было десять площадей с девятнадцатью церквами, колокольнями, монастырями, гостиный двор, дворы торговых людей и ремесленников, склады и лавки. Неполностью сохранившаяся сотная перепись 1561-1562 годов ярко рисует жизнь города того времени, где одних только тяглых дворов около полутысячи. А жило в них, по подсчетам ученых, около двух с половиной тысяч человек. По сравнению с другими значился он среди наиболее населенных городов той поры: в Коломне было тогда три тысячи двести, в Можайске - пять тысяч семьсот, в Серпухове - две с половиной тысячи жителей. В наше время, когда гостиницы Москвы готовы принять гораздо большее количество людей, - такие цифры демографии кажутся очень скромными. Центр города - его деревянная крепость, построенная, по-видимому, вновь в конце XVI века в восточной его части на земляных валах. Западнее от нее раскинулся жилой посад, плавно изогнутые улицы которого выходили к реке. Среди его деревянных строений высоко поднимались стены белокаменного Христорождественского собора, построенного в 1562 году. Он словно бы выступил из массы городских строений ближе к берегу Онеги, чтобы за многие версты первым встречать путешествующих. В расселении городских жителей отразился их вольнолюбивый дух: рядом с домом царского наместника они строили свои дома, по соседству с приставами и подьячими жили мастеровые люди.